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世の中には愛すべきダメ人間が存在する。彼らは客観的に見たら“アウト”だが実は本音で生きているからこその姿である“アウト人たち”。「アウトとグッドは紙一重」そんな思いで彼らを優しく見守る矢部＆マツコとのかけ算は彼らをデラックスに光り輝かせる可能性を秘めている。世界に名を残す偉人には世間の常識から外れたアウト人が多くいたのだから…矢部＆マツコと、さまざまな個性を持った人々との会話から“人間のおかしさ”を楽しむ「人間応援トークバラエティ」！

世間で話題になっている物事を「○○の件」カードをもとに深く掘り下げ、トークやVTRで盛り上がる。

番組オープニングでは「この番組は、世間で話題となっている様々な件に対して、ちょっとだけ首を突っ込んだり突っ込まなかったりする番組です。」と紹介。

MC
村上信五（関ジャニ∞）
マツコ・デラックス

山田孝之主演の連続テレビドラマ。キャッチコピーは「非常識な冒険が再び始まる。」「鍵をにぎるのは、俺たちなんだよ。」。本作において「鍵」がキーワードとなっている。

世の中には愛すべきダメ人間が存在する。彼らは客観的に見たら“アウト”だが実は本音で生きているからこその姿である“アウト人たち”。「アウトとグッドは紙一重」そんな思いで彼らを優しく見守る矢部＆マツコとのかけ算は彼らをデラックスに光り輝かせる可能性を秘めている。世界に名を残す偉人には世間の常識から外れたアウト人が多くいたのだから…矢部＆マツコと、さまざまな個性を持った人々との会話から“人間のおかしさ”を楽しむ「人間応援トークバラエティ」！

「ちょっと腹立つけど、これ怒っていいですか?」という視聴者から募集したメールに対して、マツコ・デラックスと有吉弘行が怒っていいかどうかを判定する。視聴者から寄せられた日々の怒りに白黒つけるべく、新たな政党「マツコ&有吉の怒り新党」を旗揚げしたという設定で、マツコが幹事長、有吉が政調会長としてトークを展開する。2人のトークの総裁として番組プロデューサーの藤井智久が、番組中、総裁秘書に扮した夏目三久に電話をして軌道修正をさせる。なお、夏目にとっては本番組が日本テレビ退社後初のレギュラー番組となる。

【出演者】
有吉弘行（有吉政調会長）-キャッチコピーは「子どものけんかに親が出る」
マツコ・デラックス（マツコ幹事長）-キャッチコピーは「仏の顔も三度まで」
夏目三久（総裁秘書）夏目のみフルネームで表示。

【番組の流れ】
・国民からの怒り
番組のメインコーナー。火曜深夜時代はほぼすべての回がこのコーナーだけで構成されていた。ネオバラに移動してからは放送時間が拡大されたこともあり、番組終盤の15分間は下記のミニコーナーが放送されるようになった。頻繁に使用されるBGMはEDテーマと同じ。

・新・3大○○調査会
2011年10月5日放送開始。「日本三景」「日本三大祭り」などの有名な3大括りに隠れ、一般に知られていない3大括りがあるとして、あるテーマに対し、有識者がそのテーマにおけるトップ3を決定。それを元にしたプレゼンを行い、有吉とマツコがコメントする。

番組は毎回、芸能・スポーツ・音楽・学術・政治など様々なジャンルで活躍する3人が集い、多彩な話題や事象を取り上げていく。ドラマ（もちろんフジテレビ系）や映画（他のテレビ局が関わっていてもOK）、舞台の宣伝に使われることもある。
トークの進行は出演者3人に任せているが、番組全体の進行は小林聡美がナレーションを務めている。番組テーマ曲はビートルズ「ハロー・グッドバイ」。

Jリーグの試合ダイジェストや選手インタビュー、海外サッカー情報、そしてテレビ朝日が独占放映権を有するAFC（アジアサッカー連盟）公式戦（AFCアジアカップ、AFCチャンピオンズリーグなど）のダイジェストを放送する。

今、旬や注目の人物「Actor（俳優）」、「Actress（女優）」、「Artist（芸術家・アーティスト）」、「Athlete（運動選手・アスリート）」に笑福亭鶴瓶がゲストの素顔に迫るというもの。タイトルの“A”はこれらから取られている。